Thuốc thử nghiệm cho thấy tiềm năng chống lại bệnh Alzheimer

Thuốc hoạt động bằng cách tái tạo cơ chế làm sạch tế bào giúp loại bỏ các protein không mong muốn bằng cách tiêu hóa và tái chế chúng. Nghiên cứu đã được công bố trực tuyến trên tạp chí Cell ngày 22/4/2021.

Trưởng nhóm nghiên cứu Tiến sĩ y khoa Ana Maria Cuervo,  Robert và Renée Belfer, Chủ tịch của Robert và Renée Belfer về Nghiên cứu các bệnh thoái hóa thần kinh, giáo sư sinh học phân tử và phát triển, đồng thời là đồng giám đốc của Viện nghiên cứu lão hóa tại Einstein.  cho biết: “Những khám phá ở chuột không phải lúc nào cũng chuyển sang người, đặc biệt là bệnh Alzheimer”.

"Nhưng trong nghiên cứu chúng tôi phát hiện rằng quá trình làm sạch tế bào góp phần gây ra bệnh Alzheimer ở ​​chuột cũng xảy ra ở những người mắc bệnh, cho thấy rằng thuốc của chúng tôi cũng có thể hoạt động ở người".

Vào những năm 1990, Tiến sĩ Cuervo đã phát hiện ra sự tồn tại của quá trình làm sạch tế bào này, được gọi là quá trình tự thực hiện qua trung gian chaperone (CMA) và đã xuất bản 200 bài báo về vai trò của nó đối với sức khỏe và bệnh tật.

CMA trở nên kém hiệu quả hơn khi con người già đi, làm tăng nguy cơ các protein không mong muốn sẽ tích tụ thành các cục không hòa tan gây hỏng tế bào. Trên thực tế, đặc trưng bệnh Alzheimer và tất cả các bệnh thoái hóa thần kinh khác do sự hiện diện của các tập hợp protein độc hại trong não của bệnh nhân.

Tờ Cell cho thấy mối quan hệ tác động qua lại giữa CMA và bệnh Alzheimer, với việc mất CMA trong tế bào thần kinh góp phần gây ra bệnh Alzheimer và ngược lại. Các phát hiện cho thấy rằng các loại thuốc để cải thiện CMA có thể mang lại hy vọng điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh.

Thiết lập liên kết của CMA với bệnh Alzheimer, nhóm của Tiến sĩ Cuervo lần đầu tiên xem xét liệu CMA bị suy giảm có góp phần gây ra bệnh Alzheimer hay không. Để tiến hành việc này, họ đã biến đổi gen một con chuột nhằm có các tế bào thần kinh não kích thích thiếu CMA. Sự vắng mặt của CMA trong một loại tế bào não đủ để gây ra mất trí nhớ ngắn hạn, suy giảm khả năng di chuyển và các vấn đề khác thường thấy ở các mô hình động vật gặm nhấm mắc bệnh Alzheimer.

Ngoài ra, thiếu CMA đã làm gián đoạn sâu sắc quá trình cân bằng protein - khả năng điều chỉnh các protein mà chúng chứa trong tế bào. Các protein hòa tan thông thường đã chuyển sang không hòa tan và có nguy cơ kết tụ thành các tập hợp độc hại.

Tiến sĩ Cuervo nghi ngờ điều ngược lại cũng đúng: bệnh Alzheimer giai đoạn đầu làm suy giảm CMA. Vì vậy, bà và các đồng nghiệp đã nghiên cứu một mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu, trong đó tạo ra các tế bào thần kinh não để có các bản sao bị lỗi của protein tau. Bằng chứng chỉ ra rằng các bản sao bất thường của tau kết tụ lại với nhau để tạo thành các đám rối sợi thần kinh góp phần gây ra bệnh Alzheimer.

Nhóm nghiên cứu tập trung vào hoạt động CMA trong các tế bào thần kinh của hồi hải mã - vùng não quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Họ phát hiện ra rằng hoạt động CMA ở những tế bào thần kinh đó đã giảm đáng kể so với động vật đối chứng.

Còn bệnh Alzheimer sớm ở người thì sao - nó cũng chặn CMA? Để tìm ra nguyên nhân, các nhà nghiên cứu đã xem xét dữ liệu giải trình tự ARN đơn bào từ các tế bào thần kinh thu được sau khi khám nghiệm tử thi từ não của bệnh nhân Alzheimer và từ một nhóm so sánh của những người khỏe mạnh.

Dữ liệu giải trình tự cho thấy mức độ hoạt động của CMA trong mô não của bệnh nhân. Chắc chắn, hoạt động của CMA đã bị ức chế phần nào ở những người đã ở giai đoạn đầu của bệnh Alzheimer, tiếp theo là sự ức chế CMA lớn hơn nhiều trong não của những người mắc bệnh Alzheimer tiến triển.

Tiến sĩ Cuervo cho biết: “Khi mọi người bước qua tuổi 70 hoặc 80, hoạt động của CMA thường giảm khoảng 30% so với khi họ còn trẻ. "Bộ não của hầu hết mọi người có thể bù đắp cho sự suy giảm này. Nhưng nếu bạn mắc thêm bệnh thoái hóa thần kinh sẽ ảnh hưởng đến cấu trúc protein bình thường và có thể hủy hoại tế bào thần kinh não.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng sự thiếu hụt CMA tương tác hiệp đồng với bệnh lý Alzheimer để đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh.

Nghiên cứu cho thấy một loại thuốc mới làm sạch tế bào thần kinh và đảo ngược các triệu chứng.

Tiến sĩ Cuervo và nhóm của bà đã phát triển một loại thuốc mới cho thấy tiềm năng điều trị bệnh Alzheimer. Tiến sĩ Cuervo cho biết: “Chúng tôi biết rằng CMA có khả năng tiêu hóa tau bị lỗi và các protein khác. Nhưng lượng protein khiếm khuyết tuyệt đối trong bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hóa thần kinh khác lấn át CMA và về cơ bản làm tê liệt nó. Thuốc của chúng tôi phục hồi hiệu quả CMA bằng cách tăng mức độ của thành phần CMA quan trọng" .

Trong CMA, các protein được gọi là chaperones (một chất trong nhóm protein) liên kết với các protein bị hư hỏng hoặc bị lỗi trong các tế bào của cơ thể. Các chaperones “vận chuyển hàng hóa” của chúng đến lysosome của tế bào - bào quan có màng bao bọc chứa đầy các enzym, có chức năng tiêu hóa và tái tạo chất thải .

Tuy nhiên, chaperones trước tiên phải "gắn" vật liệu vào một thụ thể protein được gọi là LAMP2A nảy mầm từ màng của lysosome. Càng nhiều thụ thể LAMP2A trên lysosome, mức độ hoạt động CMA càng lớn. Loại thuốc mới, được gọi là CA, hoạt động bằng cách tăng số lượng các thụ thể LAMP2A đó.

 Trường Đại học Y Khoa Albert Einstein

Tố Quyên dịch

Nguồn: ScienceDaily