Mô hình 3D mới của phức hợp điều hòa DNA trong tế bào người chỉ ra những manh mối về ung thư

Các nhà nghiên cứu, dẫn đầu bởi Cigall Kadoch, Tiến sĩ Viện Ung thư Dana-Farber, đã báo cáo "bức tranh" cấu trúc 3D đầu tiên của các phức hợp BAF được tinh chế trực tiếp từ các tế bào người ở trạng thái tự nhiên - chứ không phải được tổng hợp nhân tạo trong phòng thí nghiệm - mang lại cơ hội lập bản đồ không gian cho hàng nghìn đột biến liên quan đến ung thư.

“Mô hình cấu trúc 3D, hay 'bức tranh' về cách thức phức hợp này thực sự trông như thế nào bên trong nhân tế bào của chúng ta vẫn còn khó nắm bắt cho đến nay", Kadoch nói.

“Các phát hiện mới này cung cấp nền tảng quan trọng để hiểu các đột biến liên quan đến bệnh tật ở người trong các thành phần của phức hợp BAF, hiện diện trong hơn 20% bệnh ung thư ở người và trong một số bệnh thiểu năng trí tuệ và rối loạn phát triển thần kinh", các tác giả cho biết. Những thông tin này có thể giúp các nhà khoa học hiểu cách các đột biến trong protein tạo nên phức hợp dẫn đến sự phá vỡ quy định bình thường của DNA. Do đó, sự biểu hiện của các gen trong tế bào có khả năng gây ra sự phát triển của ung thư để tạo thành khối u. Ví dụ, các đột biến trong phức hợp BAF là nguyên nhân duy nhất của các bệnh ung thư hiếm gặp ở trẻ em như sarcoma bao hoạt dịch và rhabdoid ác tính, và góp phần vào các bệnh ung thư phổ biến như ung thư buồng trứng và ung thư phổi.

Phức hợp BAF là "cỗ máy phân tử", một nhóm protein có chức năng sửa lại cách DNA được đóng gói trong tế bào. Nó được tạo thành từ hàng chục tiểu đơn vị protein do 29 gen khác nhau quy định. Kadoch cho biết những nỗ lực trước đây nhằm thu được mô hình cấu trúc 3D của phức hợp BAF dựa trên các phân tử protein được thiết kế tái tổ hợp trong phòng thí nghiệm, "vốn không thể tái tạo toàn bộ phức hợp". Cô cho biết cô và các đồng nghiệp của mình đã cố gắng giải quyết cấu trúc 3D của BAF kể từ năm 2014, mục tiêu chính là một mô hình cấu trúc có thể giúp họ thông báo tác động của các đột biến và cuối cùng, giúp phân loại các đột biến dựa trên vị trí của chúng. Việc chiết xuất các phức hợp BAF từ các tế bào người là một thách thức to lớn. "Chúng tôi đã nghĩ ra một phương pháp mới để tinh chế các phức hợp này và phải mất nhiều năm”, cô nói.

BAF là một trong vài "cỗ máy" phân tử điều chỉnh sự biểu hiện của các gen trong tế bào bằng cách điều chỉnh chất nhiễm sắc, một chất bao gồm DNA và protein. Chất nhiễm sắc đóng gói sợi DNA dài chứa các gen thành các đơn vị cô đặc hơn. Một tế bào đơn lẻ chứa hàng trăm nghìn phức hợp biến đổi chất nhiễm sắc, trong đó BAF là một loại. Các đột biến trong BAF, trong khi chúng không làm thay đổi mã DNA của gen để gây ung thư, phá vỡ cấu trúc liên kết và khả năng tiếp cận của DNA, dẫn đến biểu hiện gen không ổn định và sự phát triển của các khối u ác tính.

Sử dụng một số công cụ phân tích mới và mạnh mẽ, các nhà nghiên cứu đã tạo ra một mô hình về cấu trúc của phức hợp BAF vừa là một phức hợp cô lập vừa ở dạng BAF liên kết với các nucleosom - đơn vị giống như ống chỉ của chất nhiễm sắc xung quanh các đoạn DNA được quấn. Liên kết với các thể nhân là cần thiết để phức hợp BAF tái cấu trúc chất nhiễm sắc và ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen. Một trong những công cụ mới nhất và hữu ích nhất mà các nhà nghiên cứu đã sử dụng để thu được cấu trúc của BAF liên kết với nucleosom được gọi là cryo-EM, một dạng kính hiển vi điện tử có thể tạo ra các mô hình phân tử có độ phân giải cao trong môi trường tự nhiên, và các nhà khoa học cho biết đó là cách mạng hóa lĩnh vực sinh học cấu trúc. Các nhà phát triển của cryo-EM đã giành được giải Nobel năm 2017. Trong trường hợp này, các phức hợp BAF của con người không đồng nhất và linh hoạt để phương pháp này có thể tạo ra cấu trúc có độ phân giải cao, nhưng khi kết hợp với hai phương pháp khác, được gọi là khối phổ liên kết chéo và mô hình tương đồng, kết nối cấu trúc giữa đơn vị con trở nên rõ ràng hơn.

Kadoch và các đồng nghiệp của cô báo cáo rằng, phức hợp BAF được tạo thành từ 03 mô-đun tạo thành hình chữ "C" và kẹp chặt nucleosome ở hai phía đối diện. Họ phát hiện ra rằng hai vùng của cấu trúc BAF ôm lấy nucleosome là "điểm nóng" nơi các đột biến gây ung thư thường xuyên xảy ra và sử dụng các thí nghiệm để chỉ ra cách các đột biến phá vỡ quy định bình thường của nhiễm sắc bằng phức hợp BAF. Nhóm cũng tìm thấy các vị trí khác trong khu phức hợp như nơi đã biết các đột biến ung thư, được chứa trong cơ sở dữ liệu được gọi là COSMIC (Danh mục các đột biến soma trong ung thư), "phân cụm" về cấu trúc và giải quyết các chức năng của chúng.

“Lập bản đồ các đột biến như vậy trên cấu trúc của phức hợp BAF và hiểu tác động chức năng của chúng vẫn là một mục tiêu chính chưa được đáp ứng của lĩnh vực này trong nhiều thập kỷ”, Kadoch nói. "Điều này đánh dấu sự khởi đầu của kỷ nguyên, trong đó chúng ta có thể "nhóm"các đột biến về mặt chức năng nhằm xác định các đặc điểm cụ thể của khối u và đưa ra các cơ hội để điều trị”.

Hoàng Nam dịch

Theo Science Daily