Nhóm kháng sinh mới hoạt động chống nhiều loại vi khuẩn

Các nhà khoa học của Viện Wistar đã phát hiện ra một nhóm hợp chất mới kết hợp độc đáo trực tiếp với kháng sinh tiêu diệt các mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc với phản ứng miễn dịch nhanh chóng đồng thời chống kháng kháng sinh (AMR). Phát hiện này đã được công bố trên tạp chí Nature.

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố AMR là một trong 10 mối đe dọa sức khỏe cộng đồng toàn cầu chống lại loài người. Người ta ước tính rằng đến năm 2050, các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh có thể cướp đi sinh mạng của 10 triệu người mỗi năm và tạo ra gánh nặng lên tới 100 nghìn tỷ đô la cho nền kinh tế toàn cầu. Danh mục các loại vi khuẩn đang trở nên kháng thuốc điều trị của các loại kháng sinh hiện ngày càng gia tăng và một số loại thuốc mới đang được tung ra thị trường, tạo ra nhu cầu cấp bách về các loại kháng sinh mới để ngăn chặn khủng hoảng sức khỏe cộng đồng.

Tiến sĩ Farokh Dotiwala, M.B.B.S, trợ lý giáo sư thuộc Trung tâm Vaccine & Liệu pháp Miễn dịch, cho biết: “Chúng tôi đã thực hiện một chiến lược kép sáng tạo để phát triển các phân tử mới có thể tiêu diệt các bệnh nhiễm trùng khó điều trị đồng thời tăng cường phản ứng miễn dịch tự nhiên của vật chủ. Trung tâm này và tác giả chính đã xác định một thế hệ kháng sinh mới được đặt tên là kháng sinh miễn dịch tác dụng kép (DAIA).

Các loại thuốc kháng sinh hiện có nhắm vào các chức năng cần thiết của vi khuẩn, bao gồm tổng hợp axit nucleic và protein, xây dựng màng tế bào và các lộ trình trao đổi chất. Tuy nhiên, vi khuẩn

có thể kháng thuốc bằng cách làm biến đổi mục tiêu vi khuẩn mà kháng sinh hướng tới, làm bất hoạt thuốc hoặc đẩy thuốc ra ngoài.

Dotiwala cho biết: “Chúng tôi cho rằng việc tận dụng hệ thống miễn dịch để tấn công đồng thời vi khuẩn trên hai mặt trận khác nhau sẽ khiến chúng khó phát triển sức đề kháng”.

Ông và các đồng nghiệp đã tập trung vào lộ trình trao đổi chất cần thiết cho hầu hết các vi khuẩn nhưng không có ở người, khiến nó trở thành mục tiêu lý tưởng để phát triển kháng sinh. Con đường này, được gọi là methyl-D-erythritol phosphate (MEP) hoặc con đường không mevalonate, chịu trách nhiệm sinh tổng hợp isoprenoids - các phân tử cần thiết cho sự tồn tại của tế bào ở hầu hết các vi khuẩn gây bệnh. Phòng thử nghiệm nhắm mục tiêu đến enzym IspH, một enzym thiết yếu trong sinh tổng hợp isoprenoid, là cách để ngăn chặn con đường này và tiêu diệt vi khuẩn. Với sự hiện diện rộng rãi của IspH trong thế giới vi khuẩn, phương pháp này có thể nhắm mục tiêu đến nhiều loại vi khuẩn.

Các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình máy tính để sàng lọc hàng triệu hợp chất có sẵn trên thị trường cho khả năng liên kết với enzyme và chọn những hợp chất mạnh nhất ức chế chức năng IspH làm điểm khởi đầu để khám phá thuốc.

Do các chất ức chế IspH có sẵn trước đây không thể xâm nhập vào thành tế bào vi khuẩn, Dotiwala đã hợp tác với Joseph Salvino, Giáo sư Hóa dược học tại Trung tâm Ung thư thuộc Viện Wistar và là đồng tác giả của nghiên cứu, để xác định và tổng hợp IspH mới. các phân tử ức chế có thể xâm nhập vào bên trong vi khuẩn.

Nhóm nghiên cứu đã chứng minh rằng, các chất ức chế IspH kích thích hệ thống miễn dịch với hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn mạnh hơn và đặc hiệu hơn so với các kháng sinh tốt nhất hiện nay khi thử nghiệm in vitro trên các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh phân lập lâm sàng, bao gồm một loạt các vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương gây bệnh. Trong các mô hình tiền lâm sàng về nhiễm vi khuẩn gram âm, tác dụng diệt khuẩn của các chất ức chế IspH vượt trội hơn so với các kháng sinh truyền thống. Thử nghệm chứng minh tất cả các hợp chất không độc hại đối với các tế bào của con người.

Kumar Singh, Tiến sĩ, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại phòng thử nghiệm Dotiwala và là tác giả đầu tiên của nghiên cứu cho biết: "Kích hoạt miễn dịch là dòng tấn công thứ hai của chiến lược DAIA".  

Dotiwala nhấn mạnh: “Chúng tôi tin rằng, chiến lược sáng tạo này của DAIA là một bước ngoặt tiềm năng trong cuộc chiến chống lại AMR của thế giới, tạo ra sức mạnh tổng hợp giữa khả năng tiêu diệt trực tiếp của thuốc kháng sinh và sức mạnh tự nhiên của hệ thống miễn dịch”.

Đồng tác giả: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram , và Meenhard Herlyn từ Wistar; và Maxim Totrov từ Molsoft LLC.

Quỹ G. Harold và Leila Y. Mathers, quỹ từ Chương trình Nâng cao Nghiên cứu Phổ thông Khối thịnh vượng chung (CURE), Quỹ Khám phá Khoa học Wistar; Quỹ từ thiện Pew đã hỗ trợ chương trình nghiên cứu này. Quỹ Nghiên cứu Y tế Adelson và Bộ Quốc phòng hỗ trợ bổ sung. Trung tâm Ung thư P30 CA010815 và Viện trợ cấp thiết bị Y tế Quốc gia S10 OD023586 hỗ trợ cho các cơ sở của Viện Wistar.

Tài liệu tham khảo

Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino, Farokh Dotiwala. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x

Bình Minh dịch      

Nguồn: ScienceDaily