Trí tuệ nhân tạo phát triển kháng thể tốt hơn

Không chỉ các tế bào miễn dịch sản sinh các kháng thể của chúng ta để chống lại virus và các mầm bệnh khác trong cơ thể. Từ vài thập kỷ qua, y học cũng đã sử dụng công nghệ sinh học làm thuốc để sản sinh các kháng thể. Đây là các kháng thể cực kỳ tốt trong việc liên kết đặc biệt với các cấu trúc phân tử theo nguyên tắc khóa lại. Áp dụng cho các căn bệnh từ ung thư học đến điều trị các bệnh tự miễn dịch và các tình trạng thoái hóa thần kinh.

Tuy nhiên, việc phát triển các loại thuốc kháng thể này không đơn giản chút nào. Yêu cầu cơ bản là để một kháng thể liên kết với phân tử mục tiêu của nó một cách tối ưu. Đồng thời, thuốc kháng thể phải đáp ứng một loạt các tiêu chí bổ sung. Ví dụ, nó không được kích hoạt phản ứng miễn dịch trong cơ thể, sản xuất bằng công nghệ sinh học phải hiệu quả và duy trì ổn định trong một thời gian dài.

Một khi các nhà khoa học đã tìm ra một loại kháng thể liên kết với cấu trúc phân tử mục tiêu mong muốn, còn lâu mới kết thúc quá trình phát triển. Thay vào đó, nó đánh dấu sự khởi đầu của một giai đoạn trong đó các nhà nghiên cứu sử dụng kỹ thuật sinh học để cố gắng cải thiện các đặc tính của kháng thể. Các nhà khoa học do Sai Reddy, giáo sư thuộc Khoa Khoa học và Kỹ thuật Hệ thống Sinh học của Viện Công nghệ Liên bang Zurich tại Basel, Thụy sĩ dẫn dắt, hiện đã phát triển một phương pháp học máy hỗ trợ giai đoạn tối ưu hóa này, giúp phát triển các loại thuốc kháng thể hiệu quả hơn.  

Robot không thể quản lý hơn vài nghìn phân tử kháng thể khi các nhà nghiên cứu tối ưu hóa toàn bộ phân tử kháng thể ở dạng điều trị của nó (nghĩa là không chỉ một đoạn của kháng thể), sử dụng nó để bắt đầu lliên kết tốt một ứng cử viên chính của kháng thể với cấu trúc phân tử mục tiêu mong muốn.

Sau đó, các nhà nghiên cứu gen đột biến một cách ngẫu nhiên mang bản này để thiết kế kháng thể nhằm tạo ra vài nghìn ứng cử viên kháng thể có liên quan trong phòng thử nghiệm. Bước tiếp theo là tìm kiếm trong số chúng để thấy những liên kết tốt nhất với cấu trúc phân tử mục tiêu. Reddy nói: "Với các quy trình tự động, bạn có thể thử nghiệm vài nghìn ứng viên trị liệu trong phòng thử nghiệm. Nhưng nó không thực sự khả thi để sàng lọc hơn thế nữa".

Thông thường, hàng chục kháng thể tốt nhất do sàng lọc này sẽ chuyển sang bước tiếp theo và thử nghiệm xem chúng đáp ứng tốt các tiêu chí bổ sung ra sao. Ông nói: “Cuối cùng, phương pháp này cho phép bạn xác định kháng thể tốt nhất từ ​​một nhóm vài nghìn ứng cử viên. Nhóm ứng cử viên tăng ồ ạt nhờ máy học Reddy và các đồng nghiệp của ông hiện đang sử dụng máy học để tăng số lượng kháng thể ban đầu cần thử nghiệm lên vài triệu.

Reddy nói: “Càng có nhiều ứng cử viên để lựa chọn, cơ hội tìm được một ứng viên thực sự đáp ứng tất cả các tiêu chí cần thiết để phát triển thuốc càng lớn”.

Các nhà nghiên cứu ETH đã cung cấp bằng chứng về khái niệm cho phương pháp mới của họ bằng cách sử dụng thuốc chữa ung thư kháng thể Herceptin của Roche, đã có mặt trên thị trường 20 năm qua. Reddy giải thích: "Nhưng chúng tôi không tìm cách để cải thiện nó, bạn không thể chỉ thay đổi một loại thuốc đã được duyệt trước đây. Lý do chúng tôi chọn loại kháng thể này là vì nó nổi tiếng trong cộng đồng khoa học và cấu trúc của nó được công bố trong cơ sở dữ liệu truy cập mở".

Dự đoán máy tính bắt đầu từ chuỗi ADN của kháng thể Herceptin, các nhà nghiên cứu ETH đã tạo ra khoảng 40.000 kháng thể có liên quan bằng cách sử dụng phương pháp đột biến CRISPR mà họ đã phát triển cách đây vài năm. Các thử nghiệm cho thấy 10.000 kháng thể trong số chúng liên kết tốt với protein mục tiêu, một loại protein bề mặt tế bào cụ thể.

Các nhà khoa học đã sử dụng trình tự ADN của 40.000 kháng thể này để đào tạo một thuật toán học máy. Sau đó, họ áp dụng thuật toán này để tìm kiếm cơ sở dữ liệu gồm 70 triệu chuỗi ADN kháng thể tiềm năng. Đối với 70 triệu ứng cử viên này, thuật toán đã dự đoán mức độ liên kết của các kháng thể tương ứng với protein mục tiêu, dẫn đến danh mục hàng triệu trình tự dự kiến ​​sẽ liên kết.

Sử dụng các mô hình máy tính khác, các nhà khoa học dự đoán hàng triệu trình tự này sẽ đáp ứng các tiêu chí bổ sung để phát triển thuốc (khả năng dung nạp, sản xuất, thuộc tính vật lý) tốt ra sao. Việc này làm giảm số lượng trình tự ứng cử viên xuống còn 8.000.

Tìm thấy các kháng thể cải tiến từ danh sách tối ưu hóa các trình tự ứng cử viên trên máy tính của họ, các nhà khoa học đã chọn ra 55 trình tự để tạo ra kháng thể trong phòng thử nghiệm và mô tả đặc tính của chúng. Các thử nghiệm sau đó cho thấy một số trong số chúng liên kết tốt hơn với protein mục tiêu so với chính Herceptin, cũng như dễ dàng sản xuất và ổn định hơn Herceptin.

Reddy nói: “Thậm chí có thể dung nạp một biến thể mới vào cơ thể tốt hơn Herceptin. Người ta biết rằng Herceptin gây ra phản ứng miễn dịch yếu, nhưng thường không phải là vấn đề trong trường hợp này”.Tuy nhiên, đó là một vấn đề đối với nhiều loại kháng thể khác và cần thiết để ngăn chặn sự phát triển của thuốc.

Các nhà khoa học ETH hiện đang áp dụng phương pháp trí tuệ nhân tạo của họ để tối ưu hóa phát triển lâm sàng các loại thuốc kháng thể. Để đạt được mục tiêu này, gần đây họ đã thành lập Công ty sinh học ETH spin-off deepCDR, các đối tác giai đoạn đầu và các công ty Công nghệ Sinh học và Dược phẩm để phát triển thuốc kháng thể.

Viện Công nghệ Liên bang Zurich - Thụy Sĩ

Thanh Bình- dịch

Nguồn: Lab Manager- Hoa Kỳ