Phát hiện loại Enzyme có cấu trúc bất thường trong ruột người

Các nhà nghiên cứu tại Viện MIT đã phát hiện ra cấu trúc của một loại enzyme khác thường mà một số vi khuẩn sử dụng để phá vỡ một thành phần collagen trong ruột người. Nguồn: Christine Daniloff, MIT

Theo đó, các nhà nghiên cứu tại Viện MIT và Đại học Harvard vừa khám phá ra cấu trúc của một loại enzyme vi khuẩn bất thường có thể phá vỡ một amino axit được tìm thấy trong collagen, đó là protein có nhiều nhất trong cơ thể con người.

Enzyme, được gọi là hydroxy-L-proline dehydratase (HypD), đã được tìm thấy trong một vài trăm loài vi khuẩn sống trong ruột người, bao gồm cả clostridioides difficile. Enzym thực hiện một phản ứng hóa học mới, loại bỏ hydroxy-L-proline, phân tử tạo cho collagen cấu trúc xoắn ba.

Với phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã biết cấu trúc của enzyme và họ có thể cố gắng phát triển các loại thuốc ức chế nó. Một loại thuốc như vậy có thể hữu ích trong điều trị nhiễm C.difficile, kháng với nhiều loại kháng sinh hiện có.

“Đây là điều rất thú vị, bởi vì enzyme này không tồn tại ở người, vì vậy nó có thể là mục tiêu tiềm năng”, theo Catherine Drennan, giáo sư hóa học và sinh học của MIT và là một nhà điều tra của Viện Y khoa Howard Hughes. Nếu bạn có khả năng ức chế enzyme đó, đó có thể là một loại kháng sinh độc nhất.

Drennan và Emily Balskus, giáo sư hóa học và sinh học tại Đại học Harvard, đồng thời là cố vấn cao cấp của nghiên cứu cho biết, phát hiện này vừa được công bố trên Tạp chí eLife. Công trình nghiên cứu được thực hiện bởi nghiên cứu sinh của Viện MIT là Lindsey Backman và Harvard Yolanda Huang.

Một phản ứng khó khăn

Enzim HypD là một phần của họ protein lớn gọi là enzyme gốc glycyl. Những enzyme này hoạt động theo một cách khác thường, bằng cách chuyển đổi một phân tử glycine, axit amin đơn giản nhất, thành một gốc - một phân tử có một electron chưa ghép cặp. Bởi vì các gốc rất không ổn định và phản ứng với nhau nên chúng có thể được sử dụng như các đồng yếu tố, là các phân tử giúp điều khiển một phản ứng hóa học.

Những enzyme này hoạt động tốt nhất trong môi trường không có nhiều oxy, chẳng hạn như ruột người. Dự án Microbiome của con người đã giải trình tự hàng ngàn gen vi khuẩn từ các loài được tìm thấy trong ruột người, đã tạo ra một số loại enzyme gốc glycyl khác nhau, bao gồm HypD.

Trong một nghiên cứu trước đây, Balskus cùng các nhà nghiên cứu tại Viện MIT và Harvard đã phát hiện ra rằng, HypD có thể phân hủy hydroxy-L-proline thành tiền chất của proline, một trong những axit amin thiết yếu , bằng cách loại bỏ biến đổi hydroxy thành một phân tử nước. Những vi khuẩn này cuối cùng có thể sử dụng proline để tạo ra ATP, một phân tử mà các tế bào sử dụng để lưu trữ năng lượng, thông qua một quá trình gọi là lên men axit amin.

HypD đã được tìm thấy trong khoảng 360 loài vi khuẩn sống trong ruột người và trong nghiên cứu này, Drennan và các đồng nghiệp đã sử dụng phương pháp tinh thể học tia X để phân tích cấu trúc của phiên bản HypD được tìm thấy trong C. difficile. Năm 2011, loài vi khuẩn này đã gây ra khoảng nửa triệu ca nhiễm trùng và 29.000 ca tử vong ở Hoa Kỳ.

Các nhà nghiên cứu đã có thể xác định vùng protein nào hình thành nên vị trí hoạt động của enzyme, đó là nơi xảy ra phản ứng. Khi hydroxy-L-proline liên kết với vị trí hoạt động, một phân tử glycine gần đó tạo thành một gốc glycyl có thể truyền gốc đó vào hydroxy-L-proline, dẫn đến việc loại bỏ nhóm hydroxy.

Loại bỏ một nhóm hydroxy thường là một phản ứng khó khăn đòi hỏi một nguồn năng lượng lớn.

Bằng cách chuyển một gốc tự do sang hydroxy-L-proline, nó làm giảm hàng rào năng lượng và cho phép phản ứng đó xảy ra khá nhanh, theo Back Backman. Không có loại enzyme nào khác có thể thực hiện loại hóa học này.

Hướng đến loại thuốc mới

Dường như một khi vi khuẩn thực hiện phản ứng này, chúng chuyển hướng proline vào con đường trao đổi chất của chính chúng để giúp chúng phát triển. Do đó, việc ngăn chặn enzyme này có thể làm chậm sự phát triển của vi khuẩn. Đây có thể là một lợi thế trong việc kiểm soát C. difficile, thường tồn tại với số lượng nhỏ trong ruột người nhưng có thể gây bệnh nếu chúng phát triển quá nhiều. Điều này có thể xảy ra sau khi con người sử dụng kháng sinh để điều trị và đã tiêu diệt các loài vi khuẩn khác, tạo điều kiện để C. difficile sinh sôi nảy nở.

“C. difficile có thể có trong ruột của bạn mà không gây ra vấn đề - Vấn đề chỉ xuất hiện khi trong ruột của bạn có quá nhiều C. difficile so với các vi khuẩn khác, khi đó vấn đề trở nên khó giải quyết hơn”, Drennan nói. Vì vậy, ý tưởng là bằng cách nhắm mục tiêu enzyme này, bạn có thể giới hạn nguồn phát triển của C. difficile mà không nhất thiết phải giết chết nó.

Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng, thông qua phát hiện này, việc thiết kế các loại thuốc mới có thể ức chế HypD, bằng cách nhắm mục tiêu các yếu tố cấu trúc protein là quan trọng nhất và hiệu quả nhất.

VH (TNNN) theo https://scitechdaily.com/unusual-bacterial-enzyme-discovered-that-could-become-a-new-target-for-antibiotics/